Hay muchos cambios en este Saints Row a nivel de accesibilidad, planteamiento y creación de personajes de los que en realidad vamos a encontrar a nivel jugable, ya que las mecánicas y estilo de misiones van a ser muy similares a las vistas anteriormente en el resto de los juegos de la saga. A nivel de historia, Saints Row nos cuenta la vida de un grupo de cuatro amigos, en el que el jugador es uno de ellos y puede crear con todo lujo de detalle desde el comienzo. Nuestro personaje principal se une a un grupo de élite de asalto para atrapar a maleantes por todo Santo Ileso, el lugar donde toda la acción tiene lugar. Sin embargo, esto no le da suficiente dinero como para pagar el alquiler donde vive con sus tres amigos, por lo que decide seguir usando el método por el que hasta ese momento conseguía que entrase dinero en el grupo, esto es, pequeños atracos, robos, y como asesino a sueldo y cazarrecompensas.
Sin embargo, cada vez que ponen la radio no paran de escuchar un anuncio que les anima a ser sus propios "Jefes", creando un negocio que les haga ser independientes y de paso ganar mucha pasta. Así que finalmente deciden intentarlo y ver si de verdad consiguen llegar a donde quieren, y conquistar todo Santo Ileso, creando para ello una pequeña banda entre los cuatro de nombre "Los Santos" (
Saints, del inglés). Solo hay un problema: tres facciones establecidas ya llaman hogar a Santo Ileso entre The Idols, Los Panteros y Marshall Defense Industries. Los Saints necesitarán algo más que diplomacia para alejar la influencia de estos despiadados grupos que dominan la ciudad para hacer espacio para su propia operación. Menos mal que los Saints se especializan más en delitos graves que en discursos bonitos.
El mundo criminal de Saints Row exige una depravación sin restricciones, lo que empuja a los Saints a poner a la competencia en su lugar a través de la resolución de problemas únicos. Saca el traje de alas de un helicóptero, convierte una letrina en una bola de demolición, aumenta el caos mientras le haces una broma a un amigo en modo cooperativo: hagas lo que hagas, no sigas el camino sencillo. Incluso los ajetreos secundarios son más divertidos en Santo Ileso: ganará dinero extra mientras expande su dominio a través de aventuras criminales, eligiendo en qué parte de la ciudad iniciar guerras territoriales de camiones de comida con licencia parcial o plagar con fraude de seguros desenfrenado.
La vibra de los Saints depende de ti: Boss Factory de Saints Row fomenta la creatividad y la experimentación ilimitadas con el vestuario, la apariencia y los atributos de The Boss, permitiéndote combinar tu liderazgo único con una apariencia inconfundible, de tu carácter a tu paseo y arsenal. Convierte a The Boss en un hombre de negocios elegante y elegante o en el vagabundo manchado con un disfraz de taco del que se esconden los niños de Santo Ileso. Tu marca está en tus manos, para bien o para mal.
Con la planificación magistral de Eli, la conducción de fugas sin igual de Neenah y la habilidad de Kevin para asesinar sin camisa, los Saints solo necesitan una cosa más para dirigir Santo Ileso: un líder. Ascienda como el rudo hecho a sí mismo destinado a evolucionar a Santo Ileso y prepárese para poner patas arriba el mundo criminal de la ciudad; nunca volverá a ser lo mismo una vez que lleguen los santos.