El protagonista de Murder Detective: Jack the Ripper, Arthur Hewitt sufrió una grave lesión cardíaca en la rebelión que tuvo lugar durante la ejecución pública de Jack el Destripador. A través de una operación de trasplante de corazón que está a la vanguardia de la atención médica, Arthur consigue sobrevivir y continuar su trabajo como detective privado en Londres.
Durante ese tiempo, recibió una solicitud del líder adjunto de Godspeed Union Family, Rory, para investigar una serie de asesinatos. Durante su investigación, se encuentra con una escena de asesinato espantosa. Arthur, que continúa su investigación a pesar de su conmoción, escucha una voz en su cabeza. Arthur, que cree que está escuchando cosas, va a hablar con Charlotte de la policía de la ciudad de Londres. Charlotte comprueba la escena y mira a Arthur, quien de alguna forma parece estar... ¿sonriendo?
Arthur, quien no se espera este gesto de él mismo, acaba huyendo de la escena...
El juego comienza con nuestro protagonista, Arthur Hewitt, montando una agencia de detectives en pleno centro de Londres, donde además de encargarse de pequeños casos de búsqueda de personas y objetos perdidos, también se dedica a la investigación criminal. Cuenta con un compañero de trabajo, el Doctor Walter Raichel, quien le ayuda en sus investigaciones y en recabar información médica de las víctimas para su análisis deductivo. Son como la conocida pareja Sherlock Holmes y el Dr. Watson.
Un buen día, Arthur comienza a tener más casos de investigaciones criminales y la pista le lleva a una serie de asesinatos en serie, momento en el que comienza a ver lo que parece una visión de un hombre que se autodenomina Jack el Destripador, el cual fue ejecutado hace dos años, por lo que no parece posible que esté delante de él. Arthur es el único capaz de verlo y oirlo. Habiendo adquirido a este extraño compañero, comienzan a ocurrir numerosos casos donde el propio Arthur parece el único punto de unión entre ellos, lo que con el tiempo dará la sospecha que puede ser él mismo el causante de todo.
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