Como en anteriores entregas de la saga, Hyperdimension Neptunia: Sisters vs. Sisters también gira en torno a sus protagonistas, representaciones físicas (de estilo manga) de consolas, portátiles, móviles y ordenadores, cada una con sus propias características. A modo de recordatorio, diremos que existen cuatro "hermanas" que representan cuatro "CPU" o
Console Patron Unit (Unidades de Patrón de Consola), como son Neptune (quien representa a MegaDrive porque su nombre en clave fue SEGA Neptune), Noire (representa a PS3), Blanc (Wii) y Vert (Xbox). Aparte están las candidatas a CPU que representan a consolas portátiles con Nepgear (GameGear), Uni (PSP), Ram (una de las pantallas de Nintendo DS), y Rom (la otra pantalla de Nintendo DS, al ser hermanas gemelas). También conocemos a Plutia (basada en un modelo de SEGA que nunca llegó a aparecer en el mercado) y a Peashy (PC Engine).
En esta ocasión, la lucha tiene lugar entre portátiles contra móviles inteligentes: la revolución portátil de las hermanas pequeñas que comenzó hace tiempo... Desde ese día, las cuatro CPU se pusieron en marcha en respuesta a una solicitud de ayuda del continente de PC lejos del mar, mientras Nepgear y otras candidatas a CPU que se quedaron visitaron una instalación de investigación. Allí, quedaron atrapadas en una cápsula y fueron puestas en un sueño profundo por la "CPU gris", y despertaron en un Gamindustri dos años después.
La gente ahora tenía el último modelo de teléfono inteligente, llamado "MagiPhone", y esto ha creado un mundo en el que la cuota de mercado la dominan los teléfonos inteligentes. Planeptune, una de las cuatro naciones que vemos en la saga, cayó ante el "Fenómeno Buzzoer", en el que aparecen hordas de monstruos, momento en el que Neptune y su hermana mayor, desaparecen. Habiendo perdido a su hermana y un hogar al que regresar, Nepgear cayó en la desesperación.
Esta es una historia de destrucción y restauración, por CPU, para CPU, para allanar el camino de un futuro de desesperación a un futuro de esperanza.